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篇名: 淋巴癌
作者: judy	日期: 2017.05.09　　天氣: 　心情:

我們知道傳統化學治療藥於千禧年前後幾乎沒有重大的突破，所謂的”新藥（Novel agents）”大多是分子標靶藥物或免疫調節劑及單株抗體，我們已經很久沒看到”對抗DNA合成”的化學藥物，十多年來僅有少數”對核苷酸抑制”的新藥撐住了化療的旗子，如Fludarabine，Decitabine及Azacitidine。此類藥物又稱為Nucleoside analogue核苷酸類的拮抗劑，對於白血病及骨髓造血不良症有一定的重要性。然而早在1960年代東德仍是共產國家時，即已經開發新機轉的化療藥物：Bendamustine，但直到1990年代東西德統一後才被西方國家找到並且深入研究; 它的分子結構式綜合了羥基鹽的支鏈(類似於傳統化療藥物cyclophosphamide)以及另一端為核苷酸抑制劑的支鏈（類似於Fludarabine），所以是一種雙功能的化療藥，後來也證實Bendamustine同時藉由上述兩種支鏈產生對抗腫瘤的治療效果，且療效卓越。筆者認為Bendamustine的雙功能結構是非常聰明的設計。
原本東德是較為貧窮的東歐共產國家，使用傳統CHOP治療組合治療惡性淋巴瘤是標準選擇，但價格比較昂貴。Rummel等人在東德進行臨床試驗發現對於瀰漫性大細胞淋巴癌(DLBCL)或結節性淋巴癌(FL)而言，單打Bendamustine的療效與CHOP方案相比，無論是總體反應率(ORR)，疾病惡化期(PFS)及長期整體存活期(OS)是相同的，並無統計學上的差別，初步證實Bendamustine的療效。
目前進行的新研究為使用Bendamustine+Rituximab(BR)對比標準治療R-CHOP於新診斷或復發性頑固性DLBCL患者，或者挑選老年患者(>65歲)使用Bendamustine加上Lenalidomide及Rituximab比上傳統R-CHOP治療組合。基本上Bendamustine對老年人或體能差的病人，可以降低化療的毒性，增加這類患者使用化療藥物的耐受性。

慢性淋巴球性白血病(CLL)的應用：
慢性淋巴球性白血病CLL為Bendamustine應用較熱門的疾病。我們知道CLL依危險因子可區分三群：其中染色體變異，疾病分期Stage C，合併淋巴腺腫大都屬於預後效果較差，平均存活不到四年的病患族群，治療上須積極並且早些接受治療(go-go strategy)。以前的CLL治療系以CVP或CHOP治療組合為主流，後來健保開放Rituximab，所以R-CVP或R-CHOP可用於高危險群病人，但完全緩率（CR）罕達20%以上，目前從西方國家CLL-8與CLL-9臨床研究中發現，核苷酸抑制劑的角色很重要，由於 Fludarabine及Bendamustine都具備核苷酸抑制劑功能，所以FCR(Fludarabine＋Cyclophosphamide+Rituximab)及BR(Bendamustine+Rituximab)化療組合成為目前的主力。整體反應率(ORR)提高至65%~78%，完全反應率(CR)約29％，而無疾病惡化期（PFS）則達64週~88週。

Bendamustine的優勢在於血液毒性及感染率比較少，尤其是第一線使用Chlorambucil後惡化的病人，有相關文獻間接顯示Bendamustine副作用低於Fludarabine，但兩種藥都是很優秀的第二線首選藥物，目前台灣健保亦核准Bendamustine用於第B與C期病人的第一線，或復發惡化病人的第二線治療。
從化學結構上分析，Bendamustine的功效等於Fludarabine加上Cyclophosphamide，換句話說，BR（Bendamustine+Rituximab）的功效也類似於FCR（Fludarabine＋Cyclophosphamide＋Rituximab），但是臨床上德國人在CLL高危險者第一線首選仍是FCR，因為FCR的臨床研究最充足，所以身體體能良好者(Fit Group)或可以選FCR。然而在台灣B肝帶原者多，FCR所產生之不良反應、肺部功能缺損及感染增加都是其隱憂，但BR組合是否更合適仍值得討論。選擇BR對年齡年長超過75歲病人(Unfit group)是值得推薦的，目前英國的CLL第一線仍是Chlorambucil加上Rituximab而BR也是第二線的選擇，畢竟R-CHOP對老年人而言的副作用稍多，確實多了一些擔憂。
BR組合與R-CHOP在和緩性結節型淋巴瘤之臨床比較上，各方面數字如ORR、PFS、OS都是差不多的。
值得一提的是在德國G CLL SG的研究中，收集先前對Fludarabine治療失敗或復發患者給予BR治療組合，結果顯示仍有七成多的整體反應率（ORR）而完全反應率(CR)也達14.5％。其中染色體異常（17p deletion）者之整體反應率(ORR)也達44％，我們必須注意，合併Rituximab使用時Bendamustine的劑量是70mg/㎡ d1-d2 而Rituximab在第二療程後須提高至500 mg/㎡。但最近的第三期BR比上FCR的大型研究中 Bendamustine的劑量為90 mg/㎡ d1,2。

另一臨床三期試驗證實Bendamustine單一治療的無疾病惡化期（PFS）達到21.6月，遠超過 chlorambucil的平均8.3月。所以說Bendamustine幾乎取代了chlorambucil的治療首選位置，但或許可以說chlorambucil更適合用於低風險(low risk)或是不需要積極治療(slow go strategy)的CLL病人，這類病患本身症狀不嚴重，腫瘤不大，其自然存活期較長，或許也比較不需要Bendamustine或Fludarabine作為第一線的積極治療。若病患有明顯症狀、溶血、疾病第Ｃ期，淋巴結腫大者，須有另外更積極的治療策略（go－go strategy），那麼Bendamustine儼然是新主流及新典範（paradigm），可以取代傳統的chlorambucil、CVP、CHOP。

對於復發及頑固性CLL，其預估生命存活期1~2年內者，目前研究重點在於選擇什麼藥搭配Bendamustine--換句話說係以Bendamustine做為核心骨幹（back bone）。其中新一代的抗CD-20抗體，CAL-101， Ofatumumab，或是蛋白質抑制劑Bortezormib，或免疫調整劑(如Lenalidomide)正在進行phase II 人體臨床試驗，MD Anderson則正在做FBR(Fludarabine+Bendamustine+Rituximab)於未曾接受治療的CLL，都是值得期待的。

和緩性非何杰金氏淋巴瘤(iNHL)的應用：
早期phase II人體臨床試驗中,對R-CHOP失敗的和緩性非何杰金氏淋巴瘤病人接受單一Bendamustine治療，總體反應率（ORR）可達75%，其中完全反應率(CR)約17％，無疾病惡化期(PFS)約9個月（先前對化療並未產生抗性者，無疾病惡化期約11.5月）。所以Bendamustine對於先前曾使用Rituximab治療，並且產生抗性的病人，仍有很好的療效，但值得注意的是，這些臨床試驗的病人來源比較複雜：有lymphomacytic lymphoma，有mantle cell lymphoma或MZL（邊緣帶淋巴瘤）及不同的FLIPI 風險指數。

有些小型研究在類似族群中使用BR(Bendamustine+Rituximab)方案，其無疾病惡化期(PFS)可達24個月（ORR=92％）。另外一種有效好組合係由Weide等人提出-- Bendamustine合併Mitoxantrone與Rituximab，其治療總體反應率（ORR）可達86%，完全反應率(CR)達35%。但仍應注意合併Mitoxantrone是否也同時增加其毒性？另從部分和緩型淋巴癌臨床試驗結果顯示，BR(Bendamustine+Rituximab)表現仍然比FR（Fludarabibe+Rituximab）突出。一個大型的STiL II試驗研究曾接受一線治療之和緩型淋巴癌患者接受第二線BR或者FR治療，總共收案219名，並分析其中208人，BR組平均無疾病惡化期（PFS）可以達到30個月，對比FR組僅11個月，明顯改善預後效果(HR=0.51 , P< 0.0001）。

既然BR很有效，那麼提早到一線治療和緩性淋巴癌會如何? 一個研究收錄了549名病人，主要是第四期，55％為Folliculor lymphoma（濾泡性淋巴瘤），20％為Mantle cell lymphoma（被套細胞淋巴瘤），平均年齡64歲，探討BR與R-CHOP標準治療誰比較好。試驗結果顯示，兩者的總體反應率（ORR）類似（93.8％比93.5％），但完全反應率(CR)明顯為BR較佳（40.1％比30.8％，P=0.03），此外無疾病惡化期(PFS)也明顯為BR較優異（69.5比31.2月，P=0.0002），但目前觀察近四年，卻沒有整體存活期（OS）的明顯差異。然而，BR相較於R-CHOP的副作用比較少，所以整體看來BR在和緩性淋巴癌的歷史地位，或許已經確立。（Eur JMed Res 2010:15:13-19）

多發性骨髓瘤(MM)的應用：
既然Bendamustine 對B細胞淋巴瘤有效，那麼對lymphoplasmacytic　lymphoma也會有效，若延伸到相似的myeloma骨髓瘤應該也會有效，這是學理上的假設。實際上在現實世界中德國率先做了這項嘗試，回溯性分析2000年到2005年德國單一醫學中心39名二線以上失敗的多發性骨髓瘤病人，其中64％接受過自體幹細胞移植，54％為對先前治療產生抗性者，給予Bendamustine，平均劑量為100 mg/㎡（80~150）連續2天，其中1/3為單一治療，2/3合併類固醇，試驗結果整體反應率(ORR)為36％，預後效果與年齡及是否接受過骨髓移植無關，平均無疾病惡化期(PFS)為7個月，整體存活期（OS）為17個月，治療所產生之毒性問題不大，相較於一般標準治療Bortezormib，兩者治療後的無疾病惡化期(PFS)差不多；與APEX trial 2005比較，則稍遜於Lenelidomide治療組合。所以或許可以考慮以VD(Bortezomib+Dexamethasone)的基礎上再加上Bendamustine成為BVD組合(Bendamustine+Bortezomib+Dexamethasone)，或Rd（Lenalidomide+Dexamethasone）基礎上加Bendamustine成為BRd(Bendamustine+ Lenalidomide+Dexamethasone)，未來取代CyBord B 或 CRd作為骨髓瘤第三線救援治療。此外，單獨使用Bendamustine於骨髓瘤患者身上也有相關文獻證實療效，且試驗結果顯是血液毒性不大，也是另一個治療選擇。

相較於Bendamustine普遍應用於慢性淋巴球性白血病(CLL)與非何杰金氏淋巴瘤(NHL)患者上，此藥物在骨髓瘤領域的應用，仍須更多試驗證實其地位，我們非常期待他未來能夠更普及應用於骨髓瘤。

最近在2013年11月連續發表兩篇Bendamustine 加上Velcade, Dexamethasone用於復發及頑固性多發性骨髓瘤(MM)的病人。奧地利的Ludwig領導的團隊收錄了79名病患，用BBD (Bendamustine+Bortezomib+Dexamethasone)化療方案。結果顯示平均31天達到反應，反應率達61%`,其中35.4%達到非常好的部分反應(VGPR),無惡化存活期(PFS)為9.7月，整體存活期(OS)為25.6月。統計分析高危險群與中低危險群，並無特別差異，或可解釋為BBD可以克服危險不良的染色體或基因。
同時間義大利團隊發表了75名同樣後線的病患，用BBD 類似方案，但稱之為「BVD」，整體反應率(ORR)達71.5%,其中34.5%達到非常好的部分反應(VGPR),無惡化存活期(PFS)16.5月(但曾經用過velcade, lenalidomide的PFS為9個月)。主要副作用為血小板低下(30.5%)、顆粒性白血球(ANC)過低(18.5%)、感染(12%)、末梢神經炎(8%)。

兩篇的成果非常相似，都有亮眼的成績。BVD化療用於復發及頑固性多發性骨髓瘤(MM)的病人，做為救援治療或許是目前可行的最佳方案。我們樂見BVD 來PK 新藥carfilzomib, pomalidomide。

結論：
Bendamustine是化學治療藥物的一股新趨勢，它穩固了化療的重要地位 ;我們不能說它獨一無二, 但合併單株抗體或其他分子標靶的訊息阻斷 , 已經成功地立下了典範, 尤其應用於慢性淋巴性白血病(CLL)及和緩性非何杰金氏淋巴瘤(iNHL). BR連線也為血液科醫生的新主力, 或許將來配上CA-101、 Idelalisib等上市新藥可以開啟另外的新曙光。這其中適當地調整劑量，相信可以更有效提高療效與延長存活，同時達到減少副作用的效果。

淋巴癌的分類主要是以細胞形態區分，可先分為何杰金氏和非何杰金氏兩大類，9成淋巴癌屬於非何杰金氏淋巴癌。何杰金氏淋巴癌較為少見，好發於20到40歲女性，不過治癒率相對非何杰金氏淋巴瘤高，可達7、8成以上。

非何杰金氏淋巴癌可再細分為B細胞淋巴癌（佔8成）、T細胞淋巴癌和NK細胞淋巴癌（佔2成），B細胞淋巴癌又分成和緩型（3成）和侵襲型（7成）。和緩型多發生在年齡較大的長者，不一定需要馬上接受治療，可以考慮密切追蹤病況，除非造成病人不適及高危險族群，才需要立即積極治療。

國人最常見非何杰金氏淋巴癌的是B細胞淋巴癌中的「瀰漫性大B細胞淋巴癌」，約佔B細胞淋巴癌的6成。其次為濾泡型及邊緣型淋巴瘤，這三種型態的淋巴癌都可以使用標靶治療（莫須瘤）搭配化學藥物，成功率可達5～6成。第3種常見的淋巴癌種類為周邊型T細胞腫瘤，約佔淋巴瘤的1成5，治療方式以化學治療為主，平均存活率約只有3至4成。

6大症狀淋巴癌警訊

淋巴癌的症狀可以用簡單的口訣記憶：「燒、腫、癢、汗、咳、瘦」，患者可能出現不明原因的「發燒」，體溫約在38℃～39℃、反覆發生，而且可能找不到感染源；淋巴結「腫大」，但附近位置沒有發炎反應，例如牙痛可能造成頸部淋巴結腫大，但淋巴癌所造成的的淋巴腫大，通常不會伴隨急性發炎反應。此外，癌細胞會釋出組織胺及細胞間質，因此患者可能會有皮膚「癢」或長紅斑的症狀；當腫瘤多的時候，還可能出現夜間「盜汗」，淋巴腫瘤壓迫縱膈腔則會有「咳嗽」症狀，尤其持續兩週以上的咳嗽；而體重若是在未刻意控制下，半年內下降超過百分之十，也要小心是否是身體發出警訊。

和所有癌症一樣，淋巴癌越晚發現，治療效果會較差，雖然淋巴癌的治療是全身性的，但太晚發現有可能讓癌細胞侵犯中樞神經，治療會較為棘手；且淋巴癌到了晚期，癌細胞可能影響許多重要器官，增加治療難度。淋巴癌若只有侵犯一處，可考慮局部放射治療療，若淋巴腫瘤侵犯較多處時，建議優先以全身性治療（標靶+化療）為主，等腫瘤縮小後再考慮是否接受局部加強治療(放射治療)。

淋巴癌發生位置決定期別

而淋巴癌的分期方式也很特別，是以發生的「位置」區分，不是以腫瘤大小來算。若橫隔膜以上或以下只有一處位置發現腫瘤，稱為第一期；橫隔膜以上或以下，有2處腫瘤，稱為第二期；橫隔膜上或下都有侵犯，即屬第三期；已經影響器官、侵犯肝、肺、骨髓、骨頭等，則屬第四期。治療療程為每三週至四週1次、每次1天到2天，總共進行6到8次療程，治療時程約4～6個月，病患可於門診接受治療，通常能被治癒者，必須要對藥物反應好、還要能度過治療期間的潛在副作用，因此年輕患者通常較年長患者的治療順利。一般建議治療期間不要工作，因為身體會較為虛弱且容易感染。治療結束後，也應再休息3～6個月。

要判斷治療是否有效，可以觀察臨床症狀是否消失、或透過理學檢查看腫瘤是否消失或變小；抽血檢驗腫瘤指標也是可以參考的依據。另外透過影像檢查，可直接觀察腫瘤是否變小，一般而言健保給付每3個月一次電腦斷層或正子攝影的檢查，因此有時醫師會藉由X光檢查或超音波檢查來做初步評估。

要早期診斷淋巴癌，除了靠自己警覺6大警訊外，避免及治療B、C肝炎病毒和幽門螺旋桿菌感染也很重要。如果屬於胃部淋巴癌，可以先治療幽門螺旋桿菌，一旦沒有幽門螺旋桿菌刺激淋巴變性，部分淋巴癌就會治癒，不需接受化學治療。此外，均衡飲食及正常作息，雖然是老生常談，卻是不變的預防之道。

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